Mutierte Gene können auch bei Schlanken zur Fettleber führen - Oiger

Bild von Organoiden aus Leberzellen von normalen (links) und mutierten (rechts) Mäusen, bei denen sich Lipide, also Fette, (in grün) sammeln. Wenn die beiden Gene RNF43 und ZNRF3 mutiert sind, produzieren die Leberzellen eigenständig höhere Lipidmengen, die sich auch als große Tröpfchen im Inneren jeder Zelle ansammeln. Dies ist erkennbar an den Kernen in Blau und der umgebenden Zellmembran in Weiß.
Mikroskopaufnahmen: Belenguer et al. Nature Communications 2022 / MPI-CBG

Dresdner Genetiker finden „Schalter“ für Entzündungen

Dresden, 17. Januar 2022. Selbst manche schlanke Menschen, die sich gesund ernähren, bekommen plötzlich eine Fettleber. Der Grund dafür liegt im Erbgut, wie ein Team um die Forschungsgruppenleiterin Dr. Meritxell Huch vom Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik (MPI-CBG) in Dresden nun herausgefunden hat: Wenn die Gene „RNF43“ und „ZNRF3“ mutieren, dann lagern sich mehr Fette an und vermehren sich die Leberzellen („Hepatozyten“). Entzündungen bis hin zur Fettleber und eine schrumpfende Lebensspanne können die Folgen sein.

Dr. Meritxell Huch. Foto: MPI-CBG

Befunde können bei Diagnose und frühem Therapiestart helfen

„Unsere Ergebnisse können dabei helfen, Personen mit einer RNF43/ZNRF3-Mutation zu identifizieren, die ein erhöhtes Risiko haben, eine Fettleber oder Leberkrebs zu entwickeln“, erklärte Meritxell Huch. „Angesichts des weltweit alarmierenden Anstiegs von Fett- und Zuckerkonsum könnte es für therapeutische Maßnahmen und das Management der Krankheit wichtig sein, diejenigen Personen zu erkennen, die aufgrund ihrer genetischen Mutationen bereits dazu veranlagt sind, insbesondere in sehr frühen Stadien oder sogar vor Ausbruch der Krankheit.“ Zudem hatten frühere Studien bereits ein erhöhtes Leberkrebs-Risiko für Menschen ergeben, deren Gene „RNF43“ und „ZNRF3“ mutiert sind. Offensichtlich sind diese beiden Erbgutbausteine also für mehrere Lebererkrankungen verantwortlich.

2 Millionen Menschen pro Jahr sterben weltweit an krankhaften Leberveränderungen

Weltweit sterben jährlich rund zwei Millionen Menschen an Zirrhose, Fettleber, Leberkrebs oder anderen abnormalen Leberveränderungen. Experten gehen laut der „Apotheken-Umschau“ davon aus, „dass circa 20 bis 30 Prozent der Bevölkerung der westlichen Industriestaaten unter einer nicht-alkoholbedingten Fettlebererkrankung leiden“. Die Erkrankten merken davon zunächst wenig, leiden dann aber oft an Appetitlosigkeit, fühlen sich müde und schlapp, bekommen Blähungen und ein Druckgefühl im rechten Oberbauch.

Organoide halfen bei Experimenten

Die Mechanismen und tieferen Ursachen dahinter sind aber noch nicht abschließend bekannt. Um diese Zusammenhänge  zu klären, tat sich das Dresdner Huch-Team mit Forscherinnen und Forschern vom „Gurdon Institute“ im englischen Cambridge und der Uni Cambridge zusammen. Für ihre Untersuchungen nutzten sie genmanipulierte Mäuse, Patientendaten, menschliches Gewebe sowie sogenannte Leber-Organoide: Das sind künstlich erzeugte 3D-Zellkulturen, die einer vereinfachten Leber ähneln. „Mit dem Organoid konnten wir Hepatozyten züchten, die nur in diesen Genen mutiert waren“, erläuterte Studien-Erstautor Germán Belenguer. „Wir sahen, dass der Verlust dieser Gene ein Signal auslöst, das den Fettstoffwechsel reguliert. Dadurch ist der Fettstoffwechsel nicht mehr unter Kontrolle und es kommt zu einer Anhäufung von Lipiden in der Leber, was wiederum zu einer Fettleber führt.“ Außerdem habe das aktivierte Signal dazu geführt, dass sich die Leberzellen (Hepatozyten) unkontrolliert vermehren. „Beide Mechanismen zusammen begünstigen das Fortschreiten der Fettlebererkrankung und des Krebses.“

Schlechte Karten, wenn beide Gene mutiert sind

Außerdem verglichen die Forscher und Forscherinnen ihre Befunde mit Datensätzen des internationalen Krebs-Genomkonsortiums („International Cancer Genome Consortium“). Sie stellten dabei fest, dass Patienten, bei denen beide Signal-Gene mutiert sind, mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Fettleber entwickeln und eine schlechtere Prognose haben als Leberkrebspatienten, bei denen die beiden Gene nicht mutiert sind.

Quelle: MPI-CBG

Wissenschaftliche Publikation:

German Belenguer, Gianmarco Mastrogiovanni, Clare Pacini, Zoe Hall, Anna M. Dowbaj, Robert Arnes-Benito, Aleksandra Sljukic, Nicole Prior, Sofia Kakava, Charles R Bradshaw, Susan Davies, Michele Vacca, Kourosh Saeb-Parsy, Bon-Kyoung Koo, Meritxell Huch: „RNF43/ZNRF3 loss predisposes to Hepatocellular-carcinoma by impairing liver regeneration and altering liver lipid metabolic ground-state”, in: “Nature Communications”, 17. Januar 2022, doi: 10.1038/s41467-021-27923-z

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