Schwere Covid-19-Verläufe: SARS-CoV-2 infiziert spezielle Immunzellen - Pharmazeutische Zeitung

Schwere Covid-19-Verläufe sind assoziiert mit teils extremer Atemnot und können tödlich enden. Die Basis dieser schweren Pathologie bildet eine systemische Hyperinflammation, die mit einer massiven Ausschüttung von Zytokinen einhergeht. Aber was führt zu diesem lebensbedrohlichen Zustand? Eine Ursache scheint zu sein, dass ein Teil der Blutmonozyten mit SARS-CoV-2 infiziert ist.

Monozyten besitzen keine ACE2-Rezeptoren, sie können aber trotzdem von SARS-CoV-2 infiziert werden. / Foto: Adobe Stock/Gaetan

Vor allem bei älteren Menschen und Patienten mit Begleiterkrankungen kann SARS-CoV-2 schwere Covid-19-Verläufe verursachen, die zu Multiorganversagen und Tod führen können. Beobachtet wird dabei eine im Krankheitsverlauf zunehmende chronische Entzündung, die auch als »Inflammaging« bezeichnet wird.

Bisher war nicht klar, wie SARS-CoV-2 dieses Inflammaging auslöst. Hinweise liefert nun eine Arbeit von Dr. Caroline Junqueira und Kollegen, die an verschiedenen klinischen Einrichtungen in Boston, USA, forschen. Sie haben sich die Inflammasom-Aktivierung, die Entzündungsreaktionen startet, im Blut von SARS-CoV-2-infizierten Patienten genauer angeschaut. Die Ergebnisse ihrer Arbeit publizierte das Forscherkonsortium jetzt im Fachjournal »Nature«.

Hierfür analysierten die Forschenden frisch isolierte mononukleäre Zellen (vor allem Lymphozyten und Monozyten) von 19 gesunden Spendern und 22 Covid-19-Patienten, die notfallmäßig stationär aufgenommen worden waren, hinsichtlich hämatopoetischer Zellmarker. Zudem schaute das Team nach, ob und wie viele Zelle sich mit einem kleinen fixierbaren Farbstoff (Zombie Yellow), einem Marker für Zellen mit beschädigter Plasmamembran, und mit Annexin V, einem Indikator für Apoptose, markieren ließen.

Annexin-V-positive Zellen nahmen in keiner Subpopulation der Covid-19-Proben zu. Allerdings ließen sich im Durchschnitt etwa 6 Prozent der Monozyten, spezifische Zellen des Immunsystems, die früh auf Infektionen reagieren, der Covid-19-Patienten mit dem Zombie-Farbstoff anfärben. Dies ist ein Zeichen für eine Membranschädigung, die auf eine Pyroptose, eine inflammatorischen Variante des programmierten Zelltods, hinweist. Keine der Lymphozyten-Untergruppen, also B- und T-Zellen, in Covid-19-Proben zeigte eine erhöhte Pyroptose.

Infektion mithilfe von Antikörpern

Viele der sogenannten intermediären (etwa 60 Prozent) und nicht klassischen (etwa 40 Prozent) Monozyten, aber keine der häufigeren klassischen Monozyten waren von SARS-CoV-2 infiziert. Es wurden nur Monozyten infiziert, die den Oberflächenrezeptor FcγRIIIa (CD16) exprimierten – einen wichtigen Mediator der antikörperabhängigen Phagozytose. Über diesen Rezeptor gelangen fatalerweise Viren, die mit Antikörpern beladen sind, in die Monozyten und Lungenmakrophagen. Und nur auf diese Weise ist es den Viren möglich, diese speziellen Immunzellen zu infizieren. Denn einen ACE2-Rezeptor exprimieren die Zellen nicht. 

Die Autoren zeigen, dass etwa 10 Prozent der Monozyten und 8 Prozent der Lungenmakrophagen von Covid-19-Patienten von SARS-CoV-2 befallen waren. Zudem demonstrieren die Autoren eine klare Eins-zu-Eins-Korrelation zwischen Monozyteninfektion und Inflammasom-Caspase-1-Aktivierung und Pyroptose. In sterbenden Monozyten ließen sich aktivierte Inflammasome nachweisen, was darauf hindeutet, dass die Monozyten tatsächlich an Pyroptose sterben.

Überrascht waren die Autoren von der großen Zahl der nachweisbar sterbenden Zellen, da diese in vivo schnell eliminiert werden. So wundern sich die Autoren auch, dass das von ihnen beschriebene Phänomen der Monozyteninfektion und des Zelltods noch nicht bereits allgemein bekannt ist. Dies könnte jedoch daran liegen, dass zum einen in vielen Covid-19-Studien gelagerte und dann aufgetaute Zellen verwendet werden und sterbende Zellen das Auftauen nicht überleben, oder dass in den bisher veröffentlichten Studien nicht untersucht wurde, ob zirkulierende mononukleäre Zellen absterben. Eine Erklärung könnte auch sein, dass nur wenige Forscher nach einer Infektion von Monozyten Ausschau gehalten haben, da diese Zellen bekanntermaßen keinen ACE2-Rezeptor exprimieren.

Prinzipiell ist die Möglichkeit einer FcγR-vermittelten Infektion von Monozyten bekannt. Unter bestimmten Bedingungen können Impfstoffe eine antikörperabhängige Verstärkung (antibody dependent enhancement) der Erkrankung verursachen, die auf Bindung nicht neutralisierender Antikörper an ein Virus und dann der Aufnahme dieses Komplexes über FcγRIIIa beruht. Dies war ein großes Problem, mit dem sich Studien zur Sicherheit von Coronaimpfstoffen zu befassen hatten.

Während heute klar ist, dass die zugelassenen Impfstoffe keine Antikörper induzieren, die dem Virus über einen Fcγ-Rezeptor den Weg in Zellen des unspezifischen Immunsystems bahnen, zeigen die Ergebnisse der Bostoner Arbeitsgruppe, dass sich die Situation bei einer Infektion anders darstellt.

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